В качестве рекапа первой игры Джоэл, приехавший с Элли в Джексон в конце The Last of Us, рассказывает брату Томми о случившемся. Джоэл привел Элли в госпиталь Солт-Лейк-Сити, чтобы Цикады могли создать вакцину, после чего узнал, что это будет стоить девочке жизни. Он ворвался в операционную, убил старшего хирурга, загородившего ему проход, и увез Элли. Когда она отошла от наркоза, Джоэл соврал и сказал, что людей с иммунитетом много, с их помощью вакцину создать не получится. Об иммунитете Элли знают только она сама, Джоэл, Томми и его жена – по совместительству, лидер Джексона – Мария.

С финала прошлой игры прошло 4 года. Элли, живущей в Джексоне, теперь 19 лет, она стала одним из патрульных поселения. В первой главе ее будит давний друг, Джесси, и зовет на вылазку. Во время прогулки по городу они обсуждают произошедшее на вчерашнем фестивале: бывшая девушка Джесси, Дина, пригласила Элли на танец у него на глазах и поцеловалась с ней. Произошедшим возмутился гомофобный владелец бара Сэт, а Джоэл заступился за Элли, чем разозлил ее.

Элли встречает Дину, с которой ей и предстоит пойти на парный патруль. Джесси инструктирует всех собравшихся, после чего люди расходятся по своим маршрутам.

Повествование неожиданно переходит к группе новых персонажей в горной хижине, среди которых Эбби – вторая главная героиня игры, та самая мускулистая девушка из мрачного сюжетного трейлера. Все эти люди относятся к новой фракции, Вашингтонский освободительный фронт (ВОФ), которая сыграет большую роль в дальнейшем развитии сюжета. К слову, Эбби будет полностью играбельной героиней, как Элли – разработчики старались всеми силами утаить этот сюрприз.

Из диалога Эбби с Оуэном, явно испытывающих влечение друг к другу, выясняется, что они наблюдают за Джексоном и кого-то ищут.

Действие переносится к Элли во время ее патруля с Диной. Они находят заброшенное убежище общего знакомого Юджина, обсуждают прошлое Томми в рядах Цикад (говорят, что раньше он был очень жестоким) и вспоминают произошедшее на фестивале. Элли и Дина целуются и хорошо проводят время в безопасности, отвлекшись от работы.

Под управлением игрока снова оказывается Эбби, решившая в одиночку подобраться к Джексону. Она попадает в метель и натыкается на мигрирующую орду зараженных, от которых пытается спастись бегством. Эбби случайно пересекается с патрулирующими местность Джоэлом и Томми, которые помогают ей отбиться от зомби. В благодарность она предлагает им укрыться в хижине, где остановился ее отряд. Там, когда Джоэл называет свое имя, Эбби узнает его – выясняется, что ВОФ пришли сюда за ним и у них явно плохие намерения.

Элли показывает Дине татуировку на руке и рассказывает, что это замаскированный укус зараженного, который она исказила химическим ожогом по прибытии в Джексон. Дина не верит Элли. Разговор прерывает Джесси, который сообщает Элли, что Джоэл и Томми подозрительно задерживаются на патруле.

Поиски приводят героев к той самой хижине: братьев держат в заложниках, а Эбби оказывается лидером группы. Она требует, чтобы Джоэл сам догадался, зачем он ей нужен, но он просто советует «покончить с этим». Эбби разносит ногу Джоэла выстрелом из дробовика. Еще одна девушка, Мэл, вырубает Томми прикладом пистолета. По приказу Эбби они накладывают турникет на ногу Джоэла, чтобы он не истек кровью слишком быстро, поскольку Эбби желает расправиться с ним долгим и мучительным способом.

Элли пытается вмешаться, но ее прижимают к полу и заставляют бессильно наблюдать за происходящим. На ее глазах Эбби убивает Джоэла, разбивая его череп клюшкой для гольфа – ей пришлось поторопиться, поскольку остальные стали переживать, что за ними придут другие люди из Джексона.

Элли и Томми оставляют в живых. Когда они возвращаются в Джексон и хоронят Джоэла, в них просыпается жажда мести. Элли собирается в Сиэтл, чтобы отомстить ВОФ, к ней присоединяется Дина. Героини узнают, что Томми уже выдвинулся туда сам. Мария поручает им вернуть ее «идиота-мужа» домой живым и дает лошадь.