Спустя 20 лет после конца света Джоэл – уже уставший от жизни мужчина с проступающей сединой. Живет в карантинной зоне Бостона, где зарабатывает талоны на еду контрабандой. Он ни с кем не общается, кроме своей подельницы Тесс.

Когда они идут разбираться с должником-торговцем оружия Робертом, на КПП Зоны нападают «Цикады». Герои обходят перестрелку по туннелям и через заброшенные дома. В подвале одного из них оказывается несколько зараженных и густое облако спор. Инфекция передается не только через укусы и царапины, но и при вдыхании воздуха с высокой концентрацией спор – спасают противогазы.

Недавно заразившиеся люди превращаются в бегунов – подвижных зомби с нормальным зрением и слухом. Позже они мутируют в щелкунов с грибницей вместо лица. Такие уже не видят, но обладают очень острым слухом и издают щелчки голосовыми связками.

За секунду до того как Тесс убивает Роберта в порту, он признается, что отдал оружие «Цикадам». Тут появляется раненная Марлин и предлагает сделку: «Цикады» отдадут им оружие, если герои отведут девочку, Элли, в Капитолий. Джоэл с неохотой соглашается.

По пути Элли говорит, что впервые находится вне Зоны. Троицу останавливает военный патруль и сканирует их на инфекцию. Когда очередь доходит до Элли, она нападает на солдата и чуть не получает пулю, но ее спасают Джоэл и Тесс. Прибор, которым проверяли Элли, сигналит – она заражена. Элли показывает заживший шрам от укуса, объясняя, что ему больше трех недель. Инфекция превращает людей максимум за 48 часов. Джоэл не верит и думает, что это подстава Марлин, но тут герои слышат второй патруль и убегают через канализацию.

Позже Элли объясняет, что ее отправили к ученым «Цикад» в Капитолий для изучения иммунитета и создания вакцины. Джоэл хочет вернуться в Зону, а Тесс верит, что Элли может спасти мир. Троица все-таки продолжает путь и доходит до Капитолия.

Там они видят группу недавно убитых «Цикад», которые должны были встретить Элли. Тесс в отчаянии обыскивает трупы в поисках карты с местоположением лаборатории повстанцев. Когда Джоэл говорит, лучше разумнее просто вернуться домой, Тесс показывает свежий укус на своем теле. Она умоляет отвести Элли к Томми, чтобы найти «Цикад». Джоэл сопротивляется, но Тесс говорит, что это ее последняя просьба. 

Капитолий штурмуют военные, Тесс жертвует собой, чтобы задержать их и дать Джоэлу с Элли уйти из Бостона.